Guia de ampliação de escala e controlo de qualidade da MCC para comprimidos

Breve visão geral

A celulose microcristalina (MCC) continua a ser um excipiente fundamental para a compressão direta e fabrico de comprimidos. Este checklist prático foi elaborado para fabricantes terceirizados (CMOs), cientistas de formulação e responsáveis ​​pela garantia da qualidade (QA) que preparam MCC desde a fase de bancada até à produção comercial de comprimidos, passando por ensaios piloto. Consolida as ações de controlo de qualidade do fornecedor, os entregáveis ​​para transferência de métodos analíticos, os testes de desempenho em bancada, as regras de equivalência de equipamentos e as expectativas de qualidade de processo/monitorização de tendências. Os entregáveis ​​recomendados para acompanhar os pacotes de validação são: uma checklist de uma página, um modelo de certificado de análise (COA) editável, uma matriz de equivalência de equipamentos e exemplos numéricos resolvidos.

1. Qualificação de fornecedores e controlo de qualidade de entrada — ações de controlo de acesso

• Lista de verificação para auditoria: confirmar as evidências das Boas Práticas de Fabrico (BPF) das instalações, as certificações ISO/históricas, as tendências dos Certificados de Análise (COA) dos fornecedores (últimos 6 a 12 lotes), a rastreabilidade da cadeia de abastecimento e as práticas de notificação de alterações. Garantir que a rastreabilidade da matéria-prima corresponde aos IDs dos lotes.
• Quarentena e amostragem: definir limites de tamanho de lote, pontos de amostragem de entrada (saco/palete), tabela de NQA (Nível de Qualidade Aceitável) e estabilidade das amostras retidas. Exigir três lotes de caracterização antes de libertar o material do fornecedor para uso piloto.
• Testes mínimos de entrada (COA + verificação independente): identidade (IR), LOD/LOI, PSD por difração laser (D10/D50/D90), densidade aparente/compactada, pH, cinzas e microbiologia (TAMC/exames para leveduras, bolores e agentes patogénicos, quando aplicável). Valores mínimos para os fermentos iniciais: LOD ≤5% (em conformidade com o fornecedor/USP), densidade aparente alvo de 0,26–0,35 g/mL (dependendo da qualidade).

2. Métodos analíticos e transferência de métodos

• Métodos para validação/transferência: IR para identificação, LOD/LOI, difração laser (D10/D50/D90), densidade aparente/compactada, caracterização de fluxo (FFC ou ângulo de repouso), BET (se a área superficial for crítica) e ensaios microbiológicos.
• Entregáveis: Protocolo de Transferência de Método (MTP), aceitação da adequação do sistema, registos de verificação do método, padrões de referência e uma matriz que mostra os critérios de aceitação ligados à USP/EP e ao certificado de análise do fornecedor. Documentar os critérios de equivalência para laboratórios internos versus laboratórios externos.

3. Testes de formulação em laboratório e matriz de desempenho

• Ensaios de bancada para definir os atributos críticos de qualidade (CQAs) e os limites do pior caso: compressibilidade/compactabilidade (curvas de dureza do comprimido versus força de compressão), resistência à tracção, força de ejecção, métricas de fluidez (função de fluxo, índice de Hausner), sensibilidade aos lubrificantes, friabilidade, desintegração e dissolução, se necessário.
• Registe uma matriz de desempenho que relacione o grau de MCC (por exemplo, as metas de PSD PH101/PH102) com os resultados (força de compressão necessária para a dureza alvo, friabilidade %). Inclua cenários de pior caso de carga de API e segregação nos testes de uniformidade da mistura.

4.º Transferência de pilotos — equivalência de equipamento

• Crie uma matriz de equivalência de equipamentos (unidade, geometria D, capacidade, taxa de enchimento, velocidade da ponta do impulsor, energia específica kWh/tonelada, tempo de residência e intervalos de CPP). Preserve a semelhança hidrodinâmica (velocidade da ponta = π·D·N) e reconcilie a energia específica entre escalas. Exemplo: se a velocidade da ponta no laboratório for ≈1,57 m/s para Dlab = 0,05 m, iguale o valor de N no piloto utilizando Npilot = ponta/(π·Dpilot).
• Protocolo piloto: lote de engenharia para definir os parâmetros críticos de processo (CPPs), seguido de 2 a 3 lotes piloto com amostragem completa (pontos finais do processo + amostras retidas). Documentar o método de medição de kWh/tonelada e o tempo de residência.

5. Qualidade de produção, tendências e lançamento

• PQ: pelo menos um lote de engenharia, seguido de 3 execuções consecutivas de PQ à escala real (o controlo de qualidade da empresa pode exigir mais). Defina as verificações em processo e os pontos de amostragem para monitorização do CPP/CQA.
• Tendência: estabelecer gráficos de CEP (Controlo Estatístico de Processo) para os principais CPPs/CQAs (Força de Compressão vs. Dureza, LOD, PSD D50/D90, Contagem Microbiana) e pré-definir gatilhos de controlo de mudanças e caminhos de escalonamento.
• Mapeamento de libertação: conciliar o certificado de análise (COA) do lote final com os pontos finais do processo; definir o plano de amostragem retida e a atribuição da gama de estabilidade.

6. Estabilidade, acondicionamento e controlo de riscos

• Realize verificações de migração de humidade e compatibilidade de recipiente/fecho, especialmente se o LOD estiver próximo da especificação. Defina um plano de estabilidade acelerado e em tempo real e justifique o prazo de validade de acordo com as diretrizes do ICH e o risco do produto. Mantenha um FMEA atualizado para alterações de excipientes e notificações ao fornecedor.

7. Documentação e anexos

• Manter registos de lotes controlados, registos de reconciliação de COA, documentação de desvios/CAPA e matriz de notificação de alterações de fornecedores. Fornecer anexos: lista de verificação de uma página, ficheiro CSV/Excel editável para amostragem de COA, modelo de matriz de equivalência de equipamento e exemplos numéricos resolvidos (por exemplo, impacto no LOD, metas D50).

Próxima etapa

Selecione o primeiro produto que pretende: (A) Artigo completo + modelos incorporados, (B) Lista de verificação imprimível em PDF de uma página ou (C) Modelos editáveis ​​de certificado de análise (COA) e amostragem em Excel. Indique também se as orientações de aceitação da USP ou da EP devem ser as principais para o seu projeto.

Referências

• Conselho Internacional de Harmonização, ICH Q1A(R2) - Orientações de estabilidade; considerações regulamentares para a estabilidade dos excipientes.
• Monografias da Farmacopeia dos Estados Unidos/Farmacopeia Europeia para a celulose microcristalina (identidade, LOD, parâmetros de tamanho de partículas).
• Chaerunisa AY, Sriwidodo S. A celulose microcristalina como excipiente farmacêutico. In: Desenvolvimento de formulações farmacêuticas – Práticas recentes. 2019.
• Amidon G, Houghton ME. O efeito da humidade nas propriedades mecânicas e de fluxo de pó da celulose microcristalina (MCC). Pharm Res. 1995.
• Mihranyan A, et al. Sorção de humidade por pós de celulose com diferentes graus de cristalinidade. Int J Pharm. 2004.
• Huber L. Validação de Métodos e Processos Analíticos. Referência sobre as melhores práticas de transferência de métodos.